东吴众将见蜀军上门叫阵，都摩拳擦掌想出去迎战，陆逊却按住众人说：“这里面肯定有猫腻，先等等看再说。”（《吴书》里详细记载了当时的情形：众将都想主动出击打退刘备，陆逊却认为不行，他解释道：“刘备全军东下，现在锐气正盛，而且他们占据高处、守住险要，咱们没法一下子攻下来。就算勉强打下一两座营寨，也没法彻底击溃他们；万一打了败仗，损失的可是咱们的整体士气，这可不是小事。现在咱们要做的，是安抚激励将士，多琢磨破敌的办法，先观察蜀军的动向。要是这地方是平原旷野，咱们还得担心敌军冲锋突袭；可现在他们沿着山路行军，兵力根本展不开，时间一长，自然会被困在山林石头之间，到时候咱们再慢慢找他们的破绽下手。” 众将听不明白，都觉得陆逊是怕了刘备，心里个个憋着气。）
刘备见东吴不上当，只好从山谷里调出八千伏兵。陆逊这才对众将说：“之前我不让你们打吴班，就是猜到刘备肯定藏了花招。” 随后他给孙权上了一道奏疏，里面说：“夷陵是要害之地，是咱们国家的门户，这地方看着容易打下来，丢起来也快。一旦丢了夷陵，不只是少了一个郡的地盘，整个荆州都得跟着担风险。这次咱们一定要把夷陵守住，绝不能出岔子。刘备违背天道常理，不好好待在自己的地盘，反倒主动送上门来。臣虽然没什么本事，但凭着主公的威德，以顺讨逆，打败他是早晚的事。您看刘备这辈子打仗，败多胜少，从这就能看出来，他根本不值得咱们担心。我刚开始还怕他水陆并进，没想到他现在居然放弃战船，改成步兵行军，还到处扎营，看他这布置，肯定不会有什么新花样了。恳请主公放宽心，不用为这事牵挂。”
没过多久，众将又来劝陆逊：“要打刘备就得在他刚过来的时候动手，现在他都深入咱们地界五六百里了，两军对峙了七八个月，他把险要的地方都守得严严实实，这时候再打肯定讨不到好！” 陆逊却反驳道：“刘备是个老奸巨猾的家伙，打过不少仗。他刚领兵过来的时候，心思缜密、精力集中，那时候确实不能碰。可现在他驻扎这么久，没占到咱们一点便宜，士兵早就累了，士气也低落，再也想不出新办法了。咱们收拾他，就在今天！”
于是陆逊先派一支兵马去攻蜀军的一座营寨，结果打了败仗。众将都抱怨：“这不是白白牺牲士兵吗！” 陆逊却胸有成竹地说：“我已经摸清破敌的法子了。” 他立刻下令，让每个士兵都带一把茅草，等进攻的时候用茅草点火烧营。这招一用，战局瞬间扭转，陆逊率领各路兵马同时发起进攻，斩杀了蜀军主帅冯习、先锋张南，还有少数民族首领沙摩柯等人，一口气攻破了蜀军四十多个营寨。刘备手下的将领杜路、刘宁等人走投无路，只好投降。
刘备仓皇逃到马鞍山，把剩下的士兵集中起来围着自己布阵。陆逊督促大军从四面逼近，蜀军瞬间土崩瓦解，死了上万人。刘备趁着夜色逃跑，沿途让驿站的人背着兵器铠甲放火断后，这才勉强逃进白帝城。他的战船、武器、水陆两军的物资，一下子全没了，江面上漂满了蜀军的尸体，把江面都堵住了。刘备又羞又气，恨恨地说：“我居然被陆逊这小子羞辱，这难道是天意吗！”
当初，孙桓曾单独领兵在夷道攻打蜀军前锋，结果被刘备包围，派人向陆逊求救。陆逊却回复：“还不到时候。” 众将都急了：“孙安东是主公的同族，现在被围得这么紧，怎么能不救？” 陆逊解释道：“孙安东深得士兵拥戴，他守城坚固、粮食充足，根本不用担。等我的计策成功了，就算咱们不救他，他自己也能解围。” 后来陆逊的破敌策略一实施，刘备果然溃逃，孙桓的包围也自动解除了。事后孙桓见到陆逊，不好意思地说：“之前我还埋怨你不救我，现在才明白，你调度军队自有章法啊。”
其实在抵御刘备的时候，东吴的将领们情况很复杂：有的是孙策时代的老部下，有的是皇室贵族，个个都觉得自己了不起，互相不服气，不听从指挥。有一次陆逊手握宝剑，严肃地对他们说：“刘备是天下闻名的人物，连曹操都怕他，现在他打到咱们家门口，是个强劲的对手。各位都受了主公的恩宠，本该团结和睦，一起消灭这个敌人，也好报答主公的恩情。可你们现在互相不服、不肯配合，这像话吗？我虽然是个书生，但也是受主公任命的大都督。主公之所以委屈各位听我指挥，是因为我还有点可取之处，能忍辱负重。现在各位都得各司其职，谁敢再推辞或违抗命令！军法摆在这，可不能违抗！” 后来打败刘备，计策大多出自陆逊，众将这才真正服了他。
孙权听说这件事后，问陆逊：“你当初怎么不把那些不听指挥的将领上报给我呢？” 陆逊回答：“臣受主公的恩情深重，担任的职务超过了自己的能力。而且这些将领，有的是主公的心腹，有的是能征善战的猛将，有的是立下大功的功臣，都是国家能依靠的、一起成就大事的人。臣虽然无能，但也仰慕蔺相如避让廉颇、寇恂包容贾复的道理，只想把国家大事办好。” 孙权听了大笑，连连称赞他做得对，又加封他为辅国将军，兼任荆州牧，还把他的爵位改成江陵侯。
再说刘备逃到白帝城后，徐盛、潘璋、宋谦等人纷纷上表，说一定能活捉刘备，请求继续进军攻打。孙权拿不定主意，就问陆逊的意见。陆逊和朱然、骆统一致认为，曹丕正在大规模集结兵力，表面上说是帮咱们讨伐刘备，实际上心里藏着坏心思，咱们得赶紧撤军回去防备。果然没过多久，魏军就出兵了，东吴一下子陷入了三面受敌的境地。（《吴录》记载：刘备听说魏军出兵，给陆逊写了封信，挑衅说：“现在魏军已经到了江陵，我准备再领兵东下，将军觉得我能做到吗？” 陆逊回信说：“只怕您的军队刚打败仗，还没恢复元气，现在应该先想着和咱们讲和，弥补自己的损失，没功夫再打仗吧。如果您不掂量掂量，还想凭着残兵剩将远道而来，那可就没地方逃命了。”）
没过多久，刘备就病死了，他的儿子刘禅继位，诸葛亮执掌蜀汉政权，主动和孙权结盟。之后凡是遇到需要双方协调的大事，孙权总是让陆逊直接跟诸葛亮沟通，还特意刻了一枚自己的印玺放在陆逊那里。孙权每次给刘禅、诸葛亮写信，都会先拿给陆逊看，要是有措辞轻重不合适的地方，就让陆逊修改，改完后盖上印玺直接发出去。
黄武七年，孙权让鄱阳太守周鲂用诈降计引诱魏国大司马曹休，曹休果然率领大军进入皖城。孙权立刻召见陆逊，授予他黄钺（象征最高军权），任命他为大都督，率军迎战曹休。（陆机为陆逊写的铭文里说：魏国大司马曹休侵犯我国北部边境，朝廷授予陆逊黄钺，让他统领六路大军和宫中禁军，代行王权。主公亲自为他执鞭引路，百官都向他跪拜。《吴书》也记载：授予陆逊黄钺时，吴王孙权亲自手持马鞭迎接他。）
曹休后来发现自己被骗了，又羞又恼，仗着自己兵马精锐众多，非要和东吴交战。陆逊自己率领中路军，让朱桓、全琮分别统领左右两翼，三路兵马一起进军，果然冲破了曹休的伏兵，把曹军打得四处逃窜。陆逊率军追击，一直追到夹石，斩杀俘获了一万多曹军，缴获的牛马骡驴和战车有一万多辆，曹军的武器物资几乎全被缴获。曹休逃回去后，背上毒疮发作而死。
各路大军凯旋经过武昌时，孙权让侍从用自己的御盖（帝王专用的伞盖）为陆逊遮阳，还允许他进出宫殿大门时使用帝王规格的仪仗。当时孙权赏赐给陆逊的东西，全是皇宫里最珍贵的宝物，没人能比得上。之后陆逊就返回西陵驻守了。
黄龙元年，孙权正式称帝，陆逊被任命为上大将军、右都护，成了东吴军事体系里的最高长官之一。这一年，孙权向东巡视都城建业，把太子孙登、其他皇子以及尚书台的九位高官都留在了武昌，特意征召陆逊回来辅佐太子，同时让他掌管荆州和豫章、鄱阳、庐陵三郡的军政事务，总揽全国的军事和国家政务，相当于把大后方的安危全托付给了他。
当时建昌侯孙虑（孙权的儿子）在自己的府邸厅堂前建了个斗鸭栏，用来养鸭取乐，栏子上还雕了不少精巧的花纹。陆逊看到后，表情严肃地对孙虑说：“君侯您现在正是该多研读儒家经典、提升自身修养的时候，好为将来辅佐国家做准备，建这种玩意儿有什么用呢？” 孙虑听了，当场就下令把斗鸭栏拆了，一点都不敢拖延。