五月初五日（1525年5月26日，此据《登科录》《万历起居注》 以及《明实录》等；另有《行实》称其生于五月初三日即1525年5月24日，并得到当代着述采用，该日期或是因文字刊刻致误），张居正在荆州府江陵县（今湖北省荆州市）一位秀才的家里出生。据说张居正出生之前其曾祖父做了个梦，梦中一轮圆月落在水瓮里，照得四周一片光明，然后一只白龟从水中慢慢浮起。曾祖父认定白龟就是这小曾孙，于是信口给他取了个乳名“白圭”，希望他来日能够光宗耀祖。
张居正少年聪颖过人，很小就成了荆州府远近闻名的神童。嘉靖十五年（1536年），十二岁的张居正参加童试，其机敏灵俐深得荆州知府李士翱的怜爱，李士翱嘱咐小白圭要从小立大志，长大后尽忠报国，并替他改名为居正。同年，张居正做了补府学生。
嘉靖十六年（1537年），张居正参加乡试，受到湖广巡抚顾璘的阻挠而落榜。原因是他希望对张居正多加磨砺，以成大器。
嘉靖十九年（1540年），才高气傲的张居正顺利通过乡试，成为一名少年举人。顾璘对他十分赏识，曾对别人说“此子将相才也”，并解下犀带赠予居正：“希望你树立远大的抱负，做伊尹、颜渊，不要只做一个少年成名的举人。”嘉靖二十六年（1547年），二十三岁的张居正中二甲第九名进士，授庶吉士[2]。
官场升迁
张居正入选庶吉士，教习中有内阁重臣徐阶。徐阶重视经邦济世的学问，在其引导下，张居正努力钻研朝章国故，为他日后走上政治舞台打下了坚实的基础。明初为了加强君主专制，废丞相，设内阁，其职能相当于皇帝的秘书厅。首席内阁学士称首辅，张居正入翰林院学习的时候，内阁中正在进行着一场激烈的政治斗争。内阁大学士只有夏言、严嵩二人，二人争夺首辅职位，夏言夺得首辅之后被严嵩进谗而被杀，严嵩为内阁首辅。
对于内阁斗争，张居正通过几年的冷眼观察，对朝廷的政治腐败和边防废弛有了直观的认识。为此，嘉靖二十八年（1549年），张居正以《论时政疏》首陈“血气壅阏”之一病，继指“臃肿痿痹”之五病，系统阐述了他改革政治的主张。而这些没有引起明世宗和严嵩的重视。此后，在嘉靖朝除例行章奏以外，张居正没再上过一次奏疏。
嘉靖三十三年（1554年），张居正因病请假离开京师来到故乡江陵。休假三年中，他开始游山玩水。在这三年中，张居正游览了许多名胜古迹，使他发现了新的问题，他在《荆州府题名记》中说：“田赋不均，贫民失业，民苦于兼并。”这一切不禁使他恻然心动，责任感让他重返政坛。
嘉靖三十六年（1557年），张居正回翰林院供职。他在苦闷思索中渐已成熟，在政治的风浪中，他模仿老师徐阶内抱不群，外欲浑迹，相机而动。
嘉靖四十三年（1564年），张居正进宫右春坊右渝德兼国子监司业，徐阶荐张居正为裕王朱载垕的侍讲侍读。在裕邸期间，张居正任国子监司业从而掌握了很多将来可能进入官场的人，这为张居正打开了人脉。
嘉靖四十五年（1566年）明世宗去世后，徐阶起草遗诏，引张居正与之共谋。不久张居正升任礼部右侍郎兼翰林院学士。月余，与裕王潜邸故讲官陈以勤一起入阁，而张居正为吏部左侍郎兼东阁大学士。
位列次辅
张居正
隆庆元年（1567年），张居正以裕王府旧臣的身份，擢为吏部左侍郎兼东阁大学士，进入内阁，参与朝政。同年四月，又改任礼部尚书、武英殿大学士，他终于在暗暗的较量中“直上尽头竿”了。入阁以后的张居正正值明王朝流民四散，草译祸起，国家帑藏空虚，用度匮乏之际，并且北方鞑靼进兵中原，制造“庚戌之变”，南方土司争权夺利，岑猛叛乱，“两江震骇”，东南倭寇骚扰沿海，民不聊生。此外，内阁内部的政治斗争日益白热化。自嘉靖四十一年（1562年）严嵩倒台后，徐阶继任首辅。他和张居正共同起草世宗遗诏，纠正了世宗时期的修斋建醮、大兴土木的弊端，为因冤案获罪的勤勉朝臣恢复官职，受到了朝野上下的普遍认同。
隆庆二年（1568年），七月，徐阶终因年迈致仕。次年（1569年），徐阶的老对手高拱重回内阁兼