2002年7月22日里奥·费迪南德在夏季转会窗口再次打破全英格兰转会费记录，以三千万英镑的身价从利兹联转会至曼彻斯特联足球俱乐部，双方签约五年，这一费用使得里奥·费迪南德再次成为当时世界足坛身价最高的后卫。
2002年8月27日在曼联五比零战胜佐洛埃格塞格足球俱乐部的欧冠附加赛第二回合比赛中，里奥·费迪南德首次代表曼联在正式比赛中亮相。11月至12月里奥·费迪南德因腿部拉伤缺席了六轮英超联赛，之后里奥·费迪南德在曼联一比三负于米德尔斯堡的英超第20轮联赛中伤愈复出。2003年5月3日里奥·费迪南德帮助曼联在英超第三十七轮四比一战胜查尔顿，从而以八分的领先优势提前夺得英超联赛冠军。2002-03赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场四十五次，助攻一次。
2003年8月10日里奥费迪南德帮助曼联在英格兰社区盾杯决赛中战胜阿森纳夺得冠军。10月里奥·费迪南德因在2003年9月缺席例行药检而被英足总提出指控，12月20日里奥·费迪南德就缺席药检一事被英足总处以禁赛八个月和罚款五万英镑。2003-04赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场二十七次。
2004年9月20日在曼联二比一战胜利物浦的英超第六轮联赛中，里奥·费迪南德在禁赛八个月后重新回到赛场。2004-05赛季里奥费迪南德代表曼联在各项赛事中出场四十二次。
2005年8月9日里奥·费迪南德与曼联俱乐部签下了一份为期四年的续约合同。12月14日曼联在英超第三轮补赛中四比零战胜维冈竞技，里奥·费迪南德在比赛的第三十分钟打进了加盟曼联以来的首粒进球。2006年1月22日曼联在英超第二十三轮一比零战胜利物浦，里奥·费迪南德在比赛的伤停补时阶段利用头球上演绝杀。2月26日曼联在英格兰联赛杯决赛中四比零战胜维冈竞技夺得冠军，里奥·费迪南德在比赛的第六十一分钟助攻队友韦恩·鲁尼打进一球。2005-06赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场五十二次，打进三球，助攻两次。
2006年10月22日曼联在英超第九轮的国家德比中二比零战胜利物浦，里奥·费迪南德在比赛的第六十六分钟打进一球。2007年2月10日在曼联二比零战胜查尔顿的英超第二十七轮联赛中，里奥·费迪南德迎来了个人代表曼联参加的第二百场正式比赛。2006-07赛季里奥·费迪南德代表曼联在英超联赛中出场三十三次，打进一球，帮助曼联以把八十九分的积分夺得英超联赛冠军;在欧洲冠军联赛中出场九次，帮助曼联杀进了半决赛。
2007年5月8日里奥·费迪南德帮助曼联在英格兰社区盾杯决赛中战胜切尔西夺得冠军。2008年3月8日曼联在英格兰足总杯四分之一决赛中对阵朴茨茅斯，在比赛的第七十六分钟曼联门将托马什·库什恰克在禁区内犯规被红牌罚下，并被判罚点球，里奥·费迪南德出任临时门将，但未能将点球扑出，曼联最终以零比一失利被淘汰出局。
4月里奥·费迪南德当选曼联俱乐部4月份最佳球员。
5月11日里奥·费迪南德帮助曼联在英超最后一轮二比零战胜维冈竞技，曼联从而以八十七分的积分成功卫冕英超联赛冠军。5月15日里奥·费迪南德与曼联俱乐部签下了一份为期五年的续约合同。5月21日里奥·费迪南德以队长的身份帮助曼联在欧冠决赛的点球大战中战胜切尔西夺得冠军，2007-08赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场五十一次，打进三球。
2008年8月10日里奥·费迪南德帮助曼联在英格兰社区盾杯决赛中战胜朴茨茅斯夺得冠军。10月27日里奥·费迪南德入选了2008年度国际职业球员协会最佳阵容。
12月21日里奥·费迪南德帮助曼联在国际足联俱乐部世界杯决赛中一比零战胜基多体育大学夺得冠军，12月26日里奥·费迪南德在英超第十九轮曼联对阵斯托克城的赛前热身中背伤复发，之后缺席了近一个月的比赛。2009年1月27日在曼联五比零大胜西布罗姆维奇的英超第二十三轮联赛中，里奥·费迪南德伤愈复出。3月1日里奥·费迪南德帮助曼联在英格兰联赛杯决赛中通过点球大战击败托特纳姆热刺夺得冠军。5月27日曼联在欧冠决赛中对阵巴塞罗那，里奥·费迪南德首发出场，但未能帮助曼联夺得冠军。2008-09赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场四十三次，帮助曼联连续第三年夺得英超联赛冠军。
2009年8月里奥·费迪南德因大腿肌肉撕裂缺席了赛季的前四场联赛。2009年10月至2010年1月里奥·费迪南德因背部和小腿的伤势缺席了两个半月的比赛。2010年1月23日在曼联四比零战胜赫尔城的英超第二十三轮联赛中，里奥·费迪南德伤愈复出，但由于在比赛中肘击赫尔城球员克雷格·费根而遭到英足总的指控。1月28日里奥·费迪南德因肘击事件被英足总处以禁赛四场的处罚，2009-10赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场二十一次。
2010年6月里奥·费迪南德在英格兰队备战世界杯的训练课中膝盖受伤，之后错过了赛季的前六场比赛。里奥·费迪南德在曼联零比零战平桑德兰的英超第七轮联赛中伤愈复出。2011年2月至4月里奥·费迪南德因腿部的伤势缺席了两个半月的赛事。5月14日里奥·费迪南德帮助曼联在英超第三十七轮联赛中一比一战平布莱克本，从而提前一轮夺得了俱乐部历史上第十九座英格兰顶级联赛冠军。5月28日曼联在欧冠决赛中对阵巴塞罗那，里奥·费迪南德首发出场，但未能帮助曼联夺得冠军，2010-11赛季里奥·费迪南德代表曼联在各项赛事中出场二十九次。