然而，在章武二年夏六月，东吴的陆逊在猇亭和彝陵大破了蜀军。刘备急忙逃回白帝城，赵云率军守城。突然马良赶到，见到大军已经失败，懊悔不及，将孔明的话奏知刘备。刘备叹道：“如果我早听丞相的话，就不会有今天的失败！现在我还有什么脸面回成都见群臣呢！”于是传旨停留在白帝城，将馆驿改为永安宫。有人报告说：“黄权带领江北的军队投降了魏国。陛下可以把他的家属送去问罪。”刘备说：“黄权被吴军隔断在江北岸，想要回归却没有路，无奈之下只能降魏：是我辜负了他，不是他辜负了我，何必要惩罚他的家属呢？”于是给予他们禄米以供养。
黄权降魏后，诸将引见曹丕，曹丕问道：“你现在降我，是想效仿陈、韩吗？”黄权泣着奏道：“我受到蜀帝的恩典，待遇非常优厚，让我统领江北军队，却被陆逊隔断。我回蜀没有路可走，降吴又不可行，所以来投陛下。作为一位败军之将，能够免于死亡已经是幸运了，哪敢追慕古人呢！”曹丕非常高兴，立即任命黄权为镇南将军，但黄权坚决辞谢不受。突然有近臣报告说：“有间谍从蜀中来，说蜀主将黄权的家人全部被杀。”黄权说：“我与蜀主之间推诚相信，他知道我的忠心，肯定不会杀害我的家人。”曹丕相信了他的话。后来有人写诗责备黄权说：“你投降吴国却又不肯投降曹国，忠义怎么能够事奉两个朝廷呢？可叹黄权珍惜一条生命，他的才华却不轻易放过。”
然而，曹丕问贾诩：“我想要统一天下，是先攻取蜀还是先攻取吴？”贾诩说：“刘备有雄才，而且还有诸葛亮善于治国；东吴的孙权能够辨别虚实，陆逊现在驻扎在险要之地，隔江泛湖，都是难以轻易攻破的。在我看来，诸将中没有人能与孙权、刘备相抗衡。即使陛下亲临战场，也未必能够取得完全胜利的局势。我们只能守住，等待两国的变化。”曹丕说：“我已经派遣三路大军攻打吴国，怎么会有不胜的道理？”尚书刘晔说：“最近东吴的陆逊刚刚击败蜀军七十万，上下一心，而且还有江湖之阻，不可轻易攻破。陆逊策略多端，必然有所准备。”曹丕说：“你之前劝我攻打吴国，现在又阻止我，为什么？”刘晔说：“时机不同了。以前东吴多次战败于蜀国，势力受挫，所以可以进攻；现在他们取得了完全胜利，士气百倍，还不可攻击。”曹丕说：“我的意志已经决定了，你不要再说了。”于是他带领御林军亲自前往接应三路军马。早有哨马报告说东吴已经有所准备：吕范带兵拦住曹休，诸葛瑾带兵在南郡阻挡曹真，朱桓带兵守住濡须以抵挡曹仁。刘晔说：“既然有所准备，我们去恐怕没有益处。”曹丕不听，带兵前去。
与此同时，吴国将领朱桓，年仅二十七岁，非常英勇，孙权非常喜爱他。他当时正指挥军队守卫濡须，听说曹仁带领大军前来攻打羡溪，桓便调动军队守护羡溪，只留下五千骑兵守城。突然传报曹仁命令大将常雕和诸葛虔、王双，带领五万精兵飞速向濡须城赶来。众军都有惧色。桓握紧剑说：“胜负在将，不在兵之多寡。兵法说‘客兵倍而主兵半者，主兵尚能胜于客兵。’现在曹仁长途跋涉，人马疲惫。我和诸位一起守住高城，南临大江，北背山险，以逸待劳，以主制客：这是百战百胜的局势。即使是曹丕亲自前来，也不足为忧，何况是仁等呢！”于是传令，教众军偃旗息鼓，只做无人守卫的样子。
然后，魏国先锋常雕带领精兵前来攻取濡须城，远远望去城上并没有军马。雕催促军队急速前进，离城不远时，突然一声炮响，城上旌旗齐竖。朱桓横刀飞马冲出，直取常雕。战斗不到三合，桓一刀斩下了常雕的头颅。吴军乘胜追击，魏军大败，无数人死亡。朱桓大获全胜，得到了无数旌旗、军器、战马。曹仁带领军队随后到达，却被吴军从羡溪杀出。曹仁大败而退，回去向魏国主报告了这次大败的情况。曹丕非常惊讶。正在讨论之际，突然有探马报告：“曹真、夏侯尚被陆逊埋伏在南郡，诸葛瑾也在外围埋伏，内外夹击，因此大败。”话还没说完，另一名探马又报告：“曹休也被吕范击败。”曹丕听说三路军队都败了，不禁叹了口气说：“我没有听贾诩和刘晔的建议，果然有了这样的失败！”当时正值夏天，大瘟疫流行，马步军队十人中有六七人死亡，于是他带领军队回到洛阳。吴国和魏国从此不和。
接着，先主刘备在永安宫染病不起，病情逐渐加重。到了章武三年夏四日，先主自知病入四肢，还哭关羽、张飞两位义弟，病情更加恶化，双眼昏花。他对身边的侍从感到厌烦，就叱退左右，独自躺在龙榻上。突然阴风骤起，将灯吹摇，熄灭后又重新亮起，只见灯影下站着两个人。先主怒道：“我心情不宁，让你们暂时退下，为什么又来！”但他们不退去。先主起身查看，发现上首是关羽，下首是张飞。先主大吃一惊说：“二弟原来还在！”关羽说：“我们不是人，而是鬼。上天因为我们平生不失信义，所以命令我们为神。哥哥和兄弟们即将团聚了。”先主扯着大哭。突然醒悟过来，发现二弟不见了。于是他唤来侍从问情况，当时已经是凌晨三点。先主叹道：“我在人世的时间不多了！”于是派使者前往成都，请丞相诸葛亮、尚书令李严等人星夜前来永安宫，听取他的遗命。孔明等与先主的次子鲁王刘永、梁王刘理来到永安宫见先主，太子刘禅留守成都。
孔明到达永安宫后，见先主病危，慌忙跪拜在龙榻下。先主传旨，让孔明坐在龙榻旁边。他抚摸孔明的背说：“我得到丞相，幸运地实现了建立帝业的愿望。可惜我的智慧和见识有限，没有听取丞相的建议，自取失败。我悔恨成病，死亡已经近在眼前。我的嗣子孱弱，不得不将大事托付给你。”说完，眼泪流满了脸。孔明也哭泣着说：“愿陛下好好保重身体，以实现天下人民的期望！”先主环顾四周，只见马良的弟弟马谡在旁边，先主命他暂时退下。马谡退去后，先主对孔明说：“丞相，你观察了马谡的才能如何？”孔明回答：“这个人也算是当世的英才。”先主说：“不对。我看他言过其实，不宜大用。丞相应该深入观察他。”他分别吩咐完毕后，传旨召集诸臣入殿，写了遗诏，交给孔明，并叹道：“我没有读书，只略知一些大略。圣人说：‘鸟将死，其鸣也哀；人将死，其言也善。’我本来打算与你们一起消灭曹贼，共同扶持汉室，不料半途而别。麻烦丞相将遗诏交给太子禅，不要当成常言。凡事还望丞相教导！”孔明等
孔明等人泣拜于地，说：“愿陛下保重龙体！我们将尽心尽力，竭尽所能，以报答陛下的知遇之恩。”先主命内侍扶起孔明，一手掩泪，一手握住孔明的手，说：“我现在快要死了，有一件事要告诉你们心腹话！”孔明说：“陛下有何圣谕？”先主哭着说：“你的才能是曹丕的十倍，必能安定国家，完成伟大的事业。如果嗣子有能力，你就辅佐他；如果他不行，你可以自己成为成都的主人。”孔明听后，汗流遍体，手足无措，泪流满面地跪拜在地上说：“臣愿竭尽股肱之力，忠心耿耿，甘愿以死报答！”说完，他磕头流血。先主又让孔明坐在龙榻上，叫来鲁王刘永、梁王刘理，分别吩咐说：“你们要记住我的话：在我去世后，你们兄弟三人都要以父亲的身份侍奉丞相，不可懈怠。”
说完，他命令两王一起向孔明拜谢。两位王子行完礼，孔明说：“我虽然愿意流尽肝脑，但怎能报答陛下的知遇之恩！”先主对众官说：“我已经托孤于丞相，让嗣子以父亲的身份侍奉他。各位官员都不可懈怠，以免辜负我的期望。”又嘱咐赵云说：“我和你一起经历了艰难困苦，没想到在这里分别。你要想起我们的交情，时刻关注我的儿子，不要辜负我的话。”赵云泣拜说：“臣敢效犬马之劳！”先主又对众官说：“各位官员，我不能一一嘱咐，希望你们都自爱。”说完，他驾崩，享年六十三岁。当时是章武三年夏四月二十四日。
后来，杜工部有一首诗来悼念他说：“蜀主窥吴向三峡，崩年亦在永安宫。翠华想像空山外，玉殿虚无野寺中。古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。武侯祠屋长邻近，一体君臣祭祀同。”这首诗表达了对先主刘备的怀念之情。