上官桀，字少叔，陇西上邽人，西汉外戚大臣，汉昭帝上官皇后的祖父。初任羽林郎，以勇力着称，迁侍中、太仆。汉武帝病危时，授左将军，与大司马霍光等人受命托孤，辅佐汉昭帝刘弗陵，受封安阳侯。汉昭帝即位之后，上官桀联姻于霍光，合作处理政务，终因儿子上官安受罚、鄂邑长公主男宠丁外人求官失败等事件，与霍光敌对，勾结御史大夫桑弘羊、燕王刘旦谋乱，事败被杀，全族被诛。
上官桀，年轻时做羽林期门郎，跟随汉武帝去甘泉宫，赶上大风，车不能前进，就解下车盖让上官桀拿着。上官桀捧着车盖，虽然风很大却并没有被车落下，不久下起了雨，他就用车盖替武帝挡雨，汉武帝对他的勇力很是欣赏，就升他做了未央厩令。
汉武帝曾经身体不太舒服，等到病好之后，去看马，发现马大多都瘦了，汉武帝大怒，说：“你认为我再也见不着这些马了吗！”要治他的罪，上官桀叩头说：“我听说皇上身体不适，就日日夜夜为您担心，哪里还顾得上看马呀！”话还没有说完，眼泪就一串串地落了下来，汉武帝认为他对自己很忠心，因此十分亲信他，让他做了侍中，逐渐升为太仆。
贰师将军李广利征伐大宛时，上官桀作为搜粟都尉从征，他被李广利派去攻打郁成城，一直追至康居，凯旋后，他以敢深入之功官拜少府。
汉武帝病重，封霍光为大将军，太仆上官桀为左将军，都接受了遣诏辅佐幼主，由于先前捕杀造反的莽通立了功，又封上官桀为安阳侯。
当初，上官桀的儿子上官安娶了霍光的女儿为妻，两家结为姻亲，关系密切，霍光每当休假外出时，上官桀经常代替他处理国家大事。汉昭帝即位的时候只有八岁，由其姐鄂邑长公主住在宫里，抚育昭帝，公主和门客河间人丁外人私通。
昭帝和大将军霍光听说了这件事，不愿断绝公主的私情，就下诏命令丁外人侍奉公主，公主挑选了周阳氏的女子送进宫来，把她许配给汉昭帝。正好上官安也有个女儿，也就是霍光的外孙女，上官安就劝说霍光把这个外孙女送进宫去。
霍光认为孩子还小，就没有答应，上官安平时和丁外人很要好，就去劝说丁外人：“听说长公主要挑选女子进宫，我的女儿容貌端正，如果能趁长公主选女入宫的机会进宫做了皇后，我们父子在朝廷为官，又有椒房为倚重，就全靠你成全了，汉家的旧例是让列侯娶公主为妻，你还担心封不了侯吗？”丁外人十分高兴，把这件事告诉公主，公主认为很有道理，就下诏让上官安的女儿进宫做了婕妤，上官安封为骑都尉，又过了一个多月，就册立上官氏为皇后，她才只有六岁。
上官安因为是皇后的父亲，被封为桑乐侯，封邑一千五百户，升为车骑将军，越来越骄横淫逸，他在殿上领受赏赐，出来后对宾客说：“和我的女婿一起喝酒，真快活！”炫耀所得的服饰，派人拿回家里，打算自己燔烧供品祭神。
上官安喝醉了酒，就光着身子在内宅行走，和他的继母以及父亲的姬妾侍婢淫乱，他的儿子病死了，就仰面怒骂上天。他屡次向霍光请求给丁外人封侯，上官桀也妄想给丁外人加官晋爵，霍光秉公办事，都没有同意。
此外，上官桀妻子的父亲宠爱的充国是一名太医监，擅自跑到殿上，被捉拿下狱，按法律应当处以死罪。冬天快要过去的时候，公主替充国交纳二十匹马以赎罪，这才免去他的死罪。
因此，上官桀、上官安父子深深地怨恨霍光，而感激公主的恩德，他们得知汉昭帝的哥哥燕王刘旦，因没有被立为皇帝，也心存怨恨，上官桀和上官安就记录下霍光的过失告诉给燕王，让他给汉昭帝上书告发霍光，并替丁外人求侯爵之位。
燕王大喜，就上书声称：“子路的姐姐死了，一周年后他还不脱掉丧服，孔子批评他。子路就说：‘我不幸，没有兄弟，因此不忍心脱掉为姐姐穿的丧服。’所以说‘看人的过失，可以知道他仁与不仁’。现在我和陛下只有长公主一位姐姐，陛下隆恩让丁外人侍奉公主，丁外人应当封赏爵号。”上奏之后，昭帝询问霍光的意见，霍光坚持不同意，等到燕王又上书告发霍光有罪，昭帝更加怀疑，越发亲近霍光而疏远上官桀和上官安。
上官氏父子逐渐恼羞成怒，就暗地里集结党羽阴谋杀害霍光，诱骗燕王来京诛之，然后废掉昭帝，立上官桀为皇帝。有人说：“皇后可怎么办呢？”上官安说：“追逐麋的猎狗，还顾得上小兔子吗？况且依靠皇后得到尊位，一旦皇上变了主意，那就想做平民都不可能了，无论什么朝代都是这样的。”事情败露后，燕王、盖长公主都自杀，上官桀、上官安父子被灭族，皇后年幼，没有参预这次谋反，又是霍光的外孙女，因此没有被废掉。